Окончательный выбор профессии Родриго сделал, когда его дядя стал папой Каликстом III.Благодаря его покровительству Родриго стал сначала кардиналом, а потом и деканом коллегии кардиналов. На этом посту он показал себя умелым администратором и искусным политиком. Используя свою должность, он смог приобрести обширные владения и стать одним из богатейших людей Рима.