Санто-Доминго был основан 5 августа 1496 году младшим братом знаменитого мореплавателя Христофора Колумба, Бартоломео Колумбом, на берегу реки Осама. Первоначально город получил название Новая Изабелла, однако впоследствии был переименован в Санто-Доминго в честь Святого Доминика.
Санто-Доминго является старейшим постоянным населенным пунктом Америки, основанным европейцами. В XVI веке этот город стал столицей всех испанских колоний Нового Света, здесь размещалась и резиденция испанского короля. Однако в настоящее время город и колония потеряли столь важное административное значение, политический центр был перенесен в Гавану (Генерал-капитанство Куба).
Губернатором является Армандо Гомеш.